¿Es posible activar la reserva ovárica mediante algún tratamiento?

Índice

• La fertilidad femenina y la edad
• Avances médicos para la regeneración folicular
• Problemas de este método in vitro
• ¿Qué es la alteración de la señalización del hipopótamo ovárico?
• ¿Puede la activación in vitro sin fármacos resolver la infertilidad?

 

La fertilidad femenina y la edad

La disminución de la fertilidad relacionada con la edad se ha convertido en un desafío cada vez mayor para los profesionales de la infertilidad, ya que la edad promedio de la primera maternidad en los países industrializados ha aumentado drásticamente en las últimas décadas. La fecundidad natural, así como el éxito de cualquier intervención para la infertilidad, incluido la fecundación in vitro, disminuye drásticamente con la edad debido al agotamiento del conjunto de folículos primordiales ováricos en reposo. Además, aproximadamente el 1% de las mujeres padece insuficiencia ovárica prematura (IOP) caracterizada por una pérdida de la actividad ovárica antes de los 40 años.

A lo largo de la vida de la mujer, la mayoría de los folículos ováricos no entrarán en la etapa de reclutamiento cíclico, sino que sufrirán atresia, hasta que el agotamiento folicular casi completo coincida con la menopausia.

Se estima que el inicio de la infertilidad natural ocurre a una edad promedio de 41 años, mientras que la actividad ovárica endocrina persiste hasta la menopausia a una edad promedio de 51 años. Sin embargo, las muestras histológicas revelan que el conjunto de folículos en el ovario no se agota por completo hasta principios de la octava década de la vida. Por tanto, el problema urgente de la medicina reproductiva es cómo activar la reserva ovárica reproductiva restante en aquellas mujeres con cese prematuro de la función ovárica o en aquellas que desean quedar embarazadas a una edad más avanzada.
 

Avances médicos para la regeneración folicular

En los últimos años se han informado diferentes enfoques para regenerar, rejuvenecer o reactivar las células germinales en el ovario humano. Estos intentos incluyen, entre muchos otros, la generación de gametos artificiales a partir de supuestas células madre ováricas, la inyección intraovárica de plasma rico en plaquetas autólogo activado por gluconato de calcio, el uso de transferencia mitocondrial autóloga a ovocitos in vitro o la administración de andrógenos con el objetivo de aumentar la sensibilidad de los folículos restantes a la estimulación con gonadotropinas. Ninguno de estos enfoques ha entrado en la práctica clínica habitual y la evidencia disponible hasta ahora es todavía preclínica o de validez cuestionable.

En 2010 se propuso un método para activar folículos inactivos en el ovario de mamífero basado en la vía PTEN-PI3K-Akt-Foxo3. Estas observaciones in vitro en ratones se convirtieron rápidamente en un ensayo clínico en humanos, combinando la estimulación in vitro de la vía de señalización de Akt ovárico en fragmentos de corteza ovárica con una método denominado "alteración de la señalización del hipopótamo”. En resumen, los fragmentos de corteza ovárica de pacientes con IOP se vitrificaron, calentaron, fragmentaron en pequeños trozos (aproximadamente 100 cubos de 1 a 2 mm2) y se incubaron con fármacos inhibidores de PTEN (una enzima que cataliza la reacción de hidrólisis del grupo fosfato del carbono 3 del fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato) y estimulantes de PI3K-Akt (la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K) es crucial en numerosos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular) respectivamente, durante 2 días antes de la autolaparoscopia -trasplante debajo de la serosa de las trompas de Falopio. Hasta el día de hoy, solo se ha informado de una pequeña cantidad de embarazos y nacimientos resultantes de este método.
 

Problemas de este método in vitro

El uso generalizado del enfoque de combinar la activación in vitro por fármacos con la interrupción de la señalización del hipopótamo se ha visto obstaculizado por tres cuestiones: en primer lugar, la necesidad de dos procedimientos laparoscópicos, uno para la recuperación de la corteza ovárica y otro para la procedimiento de trasplante después de la incubación de los fragmentos de corteza con los fármacos activadores.

En segundo lugar, estos fármacos activadores, un inhibidor de la fosfatasa PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) y un activador de las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) y la proteína quinasa específica de serina/treonina (Akt), interactúan con las vías de señalización intracelular implicadas en el crecimiento, proliferación y diferenciación celular, que también pueden estar implicados en la carcinogénesis. Sin inhibición, la enzima PTEN conduce la muerte celular programada y, por lo tanto, se cree que PTEN actúa como un supresor de tumores. En consecuencia, se han encontrado alteraciones de la vía PTEN-PI3K-Akt en numerosos cánceres, incluidos, entre otros, cánceres de ovario y trompas de Falopio. Dada esta preocupación por la seguridad, un trabajo preclínico extenso parece prudente antes de un ensayo clínico de gran tamaño de muestra en humanos.

En tercer lugar, un cultivo in vitro de tejido ovárico de 2 días puede provocar daño tisular, necrosis y muerte celular programada, lo que puede contrarrestar el motivo de la activación ovárica.
 

¿Qué es la alteración de la señalización del hipopótamo ovárico?

El crecimiento y el tamaño de los órganos están controlados por la llamada vía de señalización Hippo, la enzima central. La vía del hipopótamo regula la proliferación celular y la apoptosis y, por lo tanto, el tamaño de los órganos mediante el control negativo del crecimiento.

El nombre proviene del crecimiento de tejido (un fenotipo similar al del hipopótamo) observado en el contexto de mutaciones en el gen Hpo. En consecuencia, la interrupción de esta vía estimula el crecimiento, la supervivencia y la proliferación celular, lo que también se ha demostrado en el ovario de los mamíferos. Se afirmó que la interrupción del Hippo por sí sola puede promover el crecimiento de folículos primordiales inactivos, por lo que ahora se está probando una activación libre de fármacos del crecimiento folicular solo por interrupción mecánica en pacientes con IOP que normalmente todavía debería tener un conjunto de folículos primordiales además de folículos secundarios.
 

¿Puede la activación in vitro sin fármacos resolver la infertilidad?

En dos series de casos pequeños no controlados sobre el uso empírico de la activación in vitro sin fármacos en pacientes con IOP que involucran 11 y 14 pacientes mujeres respectivamente se informan de dos grupos colaboradores. Brevemente, el protocolo original se ha modificado para convertirlo en un procedimiento de un solo paso sin fármacos con extracción laparoscópica de fragmentos de ovario, extracción de la médula ovárica, disección de la corteza ovárica en pequeños cubos de aproximadamente 1 mm3 y trasplante autólogo inmediato. Antes y después del procedimiento, los niveles de hormona luteinizante (LH) endógena se mantuvieron bajos, mientras que la estimulación ovárica con altas dosis de FSH (homrona folículoestimulante)comenzó poco después del procedimiento quirúrgico, y finalmente terminó con la recuperación de ovocitos y la fecundación in vitro (FIV). Ambos grupos informan no solo el crecimiento folicular en el tejido ovárico trasplantado, sino también la recuperación exitosa de ovocitos y los embarazos después de la transferencia de embriones. Nueve de cada 25 pacientes con IOP (combinando ambos estudios) lograron el embarazo (tasa de embarazo 36 %).

Sin embargo, se informó de otro ensayo no controlado en 20 mujeres menores de 39 años con ciclo menstrual preservado, pero reserva ovárica disminuida. Estas mujeres se sometieron a una biopsia laparoscópica de un ovario y un nuevo trasplante del tejido ovárico fragmentado a una bolsa peritoneal, mientras que el ovario contralateral sirvió como control. El seguimiento endocrino y ecográfico, así como un ensayo de FIV, no revelaron una mayor actividad del tejido ovárico fragmentado. Por tanto, se abandonó el procedimiento.

Esto significa que, a pesar de las obvias limitaciones a la validez externa de estos hallazgos dado su escaso número y que no es un experimento controlado, se cree que sí puede ser exitoso. De hecho, se necesita con urgencia un método eficaz para la activación ovárica y recientemente se ha identificado la investigación sobre este tema como una de las principales prioridades en una amplia revisión internacional de las partes interesadas.

Aunque se ha demostrado que la fragmentación de la corteza ovárica interactúa con la vía del Hippo e induce la producción de factores que se cree promueven el crecimiento folicular primordial hasta preantral, no se ha dilucidado el mecanismo de acción específico responsable de la activación de los folículos inactivos.

Por lo tanto hace falta un ensayo clínico suficientemente grande, controlado y multicéntrico para establecer una relación causa-efecto sólida y una estimación sólida de la magnitud del tamaño del efecto.

La necesidad clínica de una atención eficaz para la infertilidad en mujeres con IOP o reserva ovárica disminuida es alta, ya que en la actualidad no existen opciones de tratamiento alternativas más allá de la donación de ovocitos.

Obviamente, este nuevo tratamiento solo debe ofrecerse en un entorno de investigación y con la aprobación de una junta de revisión de ética médica. Pero está claro que hace falta seguir investigando en esta línea.