La melatonina ralentiza el agotamiento de la reserva ovárica

Índice

• ¿Qué es la reserva ovárica?
• ¿Cómo se agota la reserva ovárica de una mujer?
• Investigando el agotamiento de la reserva ovárica

 

¿Qué es la reserva ovárica?

La reserva ovárica es la cantidad de ovocitos viables (óvulos potenciales) disponibles en cualquier momento de la vida de una mujer. A diferencia de los hombres, que producen esperma en cada eyaculación, las mujeres nacemos ya con todos los ovocitos que darán lugar a los óvulos que se liberarán en cada menstruación. Así, las niñas nacen con un millón de ovocitos, que se convierten en unos 500.000 en la pubertad que esperan en los ovarios a madurar y ser expulsados en cada ciclo menstrual. No obstante, solo unos 500 llegarán a la ovulación, el resto degenerará en el proceso.

Por lo tanto, la reserva ovárica de una mujer hace referencia a la cantidad de óvulos de los que dispone en un momento concreto de su vida, y es uno de los factores más importantes a la hora de lograr un embarazo. La edad, el estrés, la contaminación, la obesidad o determinados tratamientos pueden afectar a la reserva ovárica de una mujer.

Aunque la esperanza de vida de las mujeres se ha prolongado hasta 30 años durante el siglo pasado, la edad de la menopausia solo se ha extendido de tres a cuatro años. Lo que esto significa es que la esperanza de vida reproductiva de las mujeres se ha vuelto sorprendentemente corta en el contexto de la esperanza de vida en general. Si continúan las tendencias modernas, posponer la maternidad en una era de mayor longevidad será cada vez más popular.

Sin embargo, posponer la maternidad conlleva sus propios desafíos: las mujeres que se acercan a la edad materna avanzada tienen malos resultados en lo que respecta a la fertilidad natural y asistida, y la incidencia de anomalías cromosómicas y defectos de nacimiento aumenta con la edad de la mujer. Además, el envejecimiento ovárico no solo afecta el sistema reproductivo; indirectamente provoca la disfunción de múltiples órganos y, por lo tanto, contribuye al envejecimiento del cuerpo en general. Como tal, el deterioro de la salud de los ovarios relacionado con la edad de las mujeres debe estar a la vanguardia de la investigación científica en el campo de la medicina reproductiva y la investigación de la longevidad.
 

¿Cómo se agota la reserva ovárica de una mujer?

Debido a la falta de células madre de la línea germinal, la reserva ovárica femenina no se puede reponer, y el número que la determina no es sencillo, ya que depende de la reserva ovárica preestablecida (PreOR) y la velocidad a la que la reserva ovárica dinámica (DOR) está agotada.

El PreOR es un grupo de 1 a 2 millones de folículos primordiales, ovocitos rodeados por capas delgadas de células de la granulosa, que se establece en el tercer trimestre de gestación del feto femenino en el útero y se deja en pausa, esperando la pubertad. Sin embargo, el PreOR degenera durante esta pausa, debido a la insuficiencia de la hormona gonadotropina, y en el momento de la primera menarquia a una mujer solo le quedan alrededor de 350-500.000 folículos primordiales.

A partir de este punto, es un juego de números. Durante cada ciclo menstrual, una cantidad significativa de folículos primordiales (que se cree que son alrededor de 1.000) se activan para continuar creciendo, en un proceso llamado foliculogénesis, convirtiéndose en folículos de crecimiento temprano y, una vez que adquieren una cavidad antral, se convierten en pequeños folículos antrales (SAF). Son estos SAF los que componen el DOR.

La reducción continúa en la etapa SAF, donde la mayoría de los folículos sufren degeneración atrésica y se descartan, mientras que algunos de ellos, bajo la influencia de la estimulación de gonadotropinas (GTD), alcanzan la etapa preovulatoria de un folículo de Graffian. El folículo de Graaf dominante ovula para liberar el ovocito maduro para la fertilización, mientras que las células de la teca y la granulosa restantes se transforman para convertirse en el cuerpo lúteo, la masa de células responsables de producir la hormona progesterona durante el embarazo temprano.

Así que claramente hay una relación funcional y dinámica entre el PreOR y el DOR: los folículos primordiales inactivos en el PreOR se reclutan en el DOR de manera continua, por lo que el DOR permanece relativamente estable mientras que el PreOr continúa disminuyendo. Se cree que la activación de la vía PI3K-AKT-FOXO3 controla la activación de PreOR para crecer y reponer el DOR. La vía PI3K es una vía de señalización de la fosfatidilinositol- 3-kinasa (PI3K-AKT) y es crucial en numerosos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular. Esta vía es estimulada fisiológicamente como consecuencia de muchos factores de crecimiento y factores reguladores.

El efecto en cadena de una disminución de PreOR es, en última instancia, que hay menos folículos primordiales para reclutar y, por lo tanto, a medida que envejecemos, el conjunto de la reserva ovárica dinámica (SAF) también comienza a disminuir. Como resultado, la cantidad de SAF disponibles en un momento dado en la vida de una mujer puede usarse como un marcador biológico de su edad ovárica.

Sin embargo, lo que contribuye a un agotamiento aún mayor de la reserva ovárica es el número de SAF en el DOR que se eliminan a través de la atresia. Como el número de óvulos ovulados por ciclo estral es fijo, un grupo de DOR más grande significa que se eliminarán más SAF, y luego se tendrán que activar más folículos primordiales desde PreOR para reponer la pérdida de DOR. Este círculo vicioso eventualmente conduce a un agotamiento sin sentido de la reserva del folículo ovárico.

En resumen, el agotamiento de la reserva ovárica se realiza principalmente a través de la activación, el crecimiento y la atresia del folículo.

Lo que los investigadores han demostrado en este estudio es que la melatonina inhibió tanto la activación como la atresión del folículo y, por lo tanto, redujo la tasa de agotamiento de la reserva ovárica.
 

Investigando el agotamiento de la reserva ovárica

Estudios anteriores han demostrado que la suplementación a largo plazo con melatonina, el mediador hormonal del ritmo biológico, el sueño, la inflamación y el metabolismo de la glucosa, puede ralentizar el envejecimiento ovárico, pero la pregunta sigue siendo: es la melatonina endógena involucrada en la regulación del envejecimiento ovárico y, si entonces, ¿en qué medida?

El estudio confirmó que las inyecciones de melatonina durante la fase de activación del folículo redujeron significativamente el número de folículos activados al inhibir las vías PI3k-AKT. Además, la administración de melatonina durante la fase de crecimiento folicular temprano también suprimió el crecimiento folicular y la atresia, nuevamente influenciada por la supresión de la vía PI3k-AKT y otras involucradas en la foliculogénesis. Los investigadores creen que la supresión de la vía PI3K-AKT es el mecanismo molecular subyacente a la activación y el crecimiento del folículo reducido por melatonina. En estudios previos se ha demostrado que la melatonina actúa sobre esta vía, como cuando la melatonina reduce la respuesta inflamatoria en la artritis reumatoide al inhibir la PI3K-AKT. Vale la pena señalar que el estudio no especificó si la melatonina reduce la activación del folículo por inhibición directa o indirecta de la vía PI3K-AKT.

La adición por ingestión (exógena) ha sido hasta ahora el enfoque principal para evaluar la eficacia de la melatonina. Este estudio también demostró, mediante cultivo celular, que las células de la granulosa, que cubren los folículos primordiales, pueden secretar melatonina. Además, la pérdida de reserva folicular en ratones deficientes en melatonina fue mucho más rápida que en los de tipo salvaje y el fenotipo del envejecimiento ovárico fue más obvio en la mediana edad que en los de tipo salvaje. Esto sugiere que podría haber un efecto local de la melatonina endógena que participa en la regulación de la foliculogénesis temprana y la reserva ovárica.

Curiosamente, el estudio también concluyó que la deficiencia de melatonina no afectó la fertilidad de los ratones jóvenes. Los científicos responsables del estudio especulan que, debido a la multifuncionalidad de la melatonina, se parece más a “un lubricante para las actividades de la vida: con él, las actividades se desarrollan más suavemente; sin él, las actividades aún pueden suceder y el impacto adverso puede tardar mucho en aparecer". Esto tendría sentido; la deficiencia de melatonina no previene la ovulación y, por lo tanto, no afecta la fertilidad. En cambio, permite el traslado de más reserva de PreOR y, por lo tanto, la pérdida de más SAF en el DOR. La reducción de la fertilidad no se sentiría hasta una edad más avanzada, cuando la pérdida de la reserva folicular se hiciera más evidente.

Los hallazgos de este estudio pueden ayudar a promover la investigación de la melatonina en la regulación reproductiva. Sin embargo, se necesita más investigación.

“Tanto la deficiencia de melatonina como la ingesta de melatonina a largo plazo tuvieron efectos significativos sobre los índices inmunológicos de los animales de experimentación, lo que indica que la seguridad de la ingesta de melatonina a largo plazo debe evaluarse más a fondo. Además, nuestro estudio ayuda a promover la investigación de la melatonina en la regulación reproductiva, pero no es la primera vez que se descubre que la melatonina retrasa el envejecimiento reproductivo, y el descubrimiento de la melatonina que retrasa el envejecimiento reproductivo debe atribuirse a las contribuciones sobresalientes anteriores de compañeros eruditos ", explica el autor de la investigación.

En resumen, en modelos de ratón, la melatonina endógena retrasa el envejecimiento ovárico al ralentizar el agotamiento de la reserva ovárica mediante la inhibición de la activación, el crecimiento y la atresia del folículo.